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    免疫哨兵-肺癌早期診斷

     

    免疫哨兵-肺癌早期診斷

     

    1  前言:
    在我國以及全世界范圍內,肺癌發病率和死亡率均居惡性腫瘤之首,盡管全球投入巨大資金,但離攻克肺癌還有非常遠的路要走。在過去10年中,全球新靶點、新作用機制的抗腫瘤藥物不斷涌現,為臨床提供了更多用藥選擇,然而一個客觀現實是,現有的抗腫瘤藥物對肺癌患者仍只能起到緩解病情的作用。肺癌依舊是一個世界性難題。

           國家癌癥中心2015年發布的數據顯示,2006年-2011年我國肺癌5年患病率是130.2(1/10萬),其中男性84.6(1/10萬),居惡性腫瘤第2位,女性45.6(1/10萬),居惡性腫瘤第4位。肺癌依舊是世界性難題,在晚期惡性腫瘤治療進展緩慢的情況下,很多專家呼吁將更多的醫療資源投入癌癥的早期診斷中,提高肺癌整體生存率。目前臨床上廣泛運用的大多數腫瘤標志物僅在疾病進展到晚期時,才能檢測到血液中其濃度升高,缺乏早期診斷的價值。

           癌癥早期發現是一個非常復雜的臨床難題,臨床急需一個對肺癌有高特異性血清類標志物。在國家衛計委肺癌專家組成員、上海市肺科醫院腫瘤科主任周彩存教授組織的臨床研究團隊的帶領下,經過中國六家臨床多中心進行了大樣本臨床研究,杭州凱保羅生物科技有限公司自主研發的七種自身抗體檢測試劑盒,被國家食品藥品監督管理局首個批準用于早期肺癌檢測。

            上海市肺科醫院腫瘤內科主任周彩存教授介紹,在理想的狀態下,臨床篩查診斷肺癌的方法要求簡單、快捷、高特異性。從血液中檢測是全球肺癌早期診斷努力的方向,在眾多分子生物標志物新技術中,肺癌自身抗體譜血液檢測技術已經從實驗室走向臨床,在北美從2009年開始在臨床上廣泛運用,2012年英國NHS開展了基于肺癌七種自身抗體血清標記物的大規模肺癌篩查項目,這是目前世界上最大的基于血清標志物肺癌篩查研究項目,該項目在2015年世界肺癌大會上公布了第一階段的研究成果,特異性高達91%;2015年中國CFDA也批準了肺癌七種自身抗體血清檢測技術在臨床上的運用。

             該肺癌抗體譜檢測技術受到全球肺癌權威機構與腫瘤權威機構的高度認可。2015年世界肺癌大會(WCLC)、美國腫瘤學會年會(ASCO)相繼邀請該臨床團隊進行大會發言與交流。世界肺癌大會是全球肺癌領域規模最大、規格最高的學術會議,在2015年9月美國丹佛舉行的第16屆世界肺癌大會上,上海市肺科醫院受邀向全球頂尖肺癌專家報告七種肺癌自身抗體肺癌早期診斷研究成果,受到世界專家高度評價。同時,該產品臨床研究在2015年被美國臨床腫瘤學會年會(ASCO)收錄成為參會討論項目。

    2、七種肺癌自身抗體譜檢測產品簡介

           它是醫生開出的血液檢查,通過檢測人血清中七個肺癌自身抗體的濃度來檢測人體內腫瘤細胞的存在,臨床對肺小結節肺癌危險分層,對肺癌高危人群中的肺癌早期檢測。

           人體對抗腫瘤的免疫反應是腫瘤發生早期事件之一。自身抗體的檢測可以在腫瘤早期時對腫瘤進行有效診斷,便于早期治療,提高治愈率。

    國外研究顯示在肺癌確診5年前就可以檢測到血清中有針對腫瘤抗原的抗體[1,2]。

    3、   產品機理

              產品“七種自身抗體檢測試劑盒(酶聯免疫法)”的技術核心是腫瘤免疫應答機理,在腫瘤發病早期,機體的免疫系統可識別腫瘤細胞內表達異常的蛋白,免疫應答在癌癥早期有很強的生物信號放大作用,在腫瘤表型顯現之前就可以檢測到血清的抗體水平。與傳統的抗原類標志物相比,自身抗體腫瘤標志物有天然的高特異性與免疫生物放大信號系統等獨特優勢,已經成為國際上腫瘤早期診斷臨床應用的技術發展趨勢。七個肺癌自身抗體本試劑盒檢測以下抗原蛋白產生的自身抗體:抗原 分子量

    GAGE7   13 kDa

    屬于腫瘤-睪丸抗原,在肺癌中過表達,鱗狀細胞癌變增生檢出的表達為86%[3,4],國外有對于非小細胞肺癌的治療靶點研究

    CAGE   69 kDa

    屬于腫瘤-睪丸抗原,在肺癌中表達增高,在非小細胞表達約13%-23%[5]

    MAGE A1  34 kDa

    在非小細胞肺癌中32%表達,在腺癌中的表達量與腫瘤壞死成正相關[6-8]。

    SOX2   34 kDa

    通過調控RAS→MAPK→SURVIVIN信號通路來實現肺癌細胞中癌基因的表達,進而調控肺癌的發生。在肺癌發生與凋亡信號通路中起到重要作用,參與調控肺癌干細胞生長及調節的分子機制。在小細胞肺癌中有50%-60%表達[9-12]。

    GBU4-5   45 kDa

    屬于腫瘤-睪丸抗原,ATP依賴的解旋酶,控制細胞分化過程中轉座子的甲基化和基因表達抑制作用。在非小細胞肺癌中表達增高,4%-9%表達[3,13-15]。

    PGP9.5   25 kDa

    泛素水解酶,調節細胞周期基因的表達。其表達增高與肺癌的進展相關。在鱗癌和非鱗癌中都有較高的表達。在原發性非小細胞肺癌中,54%的病例PGP9.5染色陽性[16,17]。

    p53    53 kDa

    抑癌基因,與腫瘤發生、調控以及腫瘤細胞凋亡等關系十分密切;基因突變是人類腫瘤最常見的基因改變,約50%~60%的非小細胞肺癌和80%小細胞肺癌有p53突變[18-21]。

    4、為什么選擇這一組肺癌抗體譜檢測?

    這一組自身抗體是杭州凱保羅生物科技有限公司針對中國人種反復研發而定。

    這組自身抗體標志物選擇依據:對不同類型肺癌均有很高特異性和敏感性;對應抗體的抗原為腫瘤特異性抗原(tumor specific antigens,TSA),TSA是腫瘤細胞所特有的,不存在于正常細胞上的抗原。TSA具有強免疫源性能產生腫瘤自身抗體。

    傳統的CEA等腫瘤標志物為腫瘤相關抗原(tumor-associated antigens,TAA),腫瘤相關抗原是指非腫瘤細胞所持有,也可存在于正常組織細胞特別是胚胎組織上的抗原。因而在腫瘤細胞和正常組織之間,TAA只顯示量的變化。TAA免疫源性比較弱,無法產生腫瘤自身抗體。

    1. 臨床應用:?有代表性臨床研究本產品在全國多中心進行廣泛深入的臨床研究,比較有代表性的研究是由中國抗癌協會肺癌專業委員會常委、上海肺科醫院腫瘤科主任周彩存教授牽頭的6家多中心2008例臨床樣本研究[22]。本次臨床試驗為了能夠在多中心臨床試驗上具有地域分布、經濟發展狀況分布和學科分布的代表性,根據我國肺癌高發的區域,選擇了以下六家臨床中心:上海市肺科醫院、北京胸科醫院、浙江省腫瘤醫院、河南省腫瘤醫院、湖北省人民醫院和南京鼓樓醫院。

    ?全國目前臨床應用情況該產品目前已通過醫院內招標進入第四軍醫大學唐都醫院使用,產品定價840元/人份,是全國第一個采購、使用該產品的醫療機構。?全國物價信息

    目前全國各省的醫療機構都正在積極申報收費項目,根據地域差別定價范圍在840元/人份到1200元/人份之間。

    ?國外同類產品在北美和歐洲運用如何?國外自身抗體譜檢測從2009年開始已被美國和加拿大臨床廣發運用,用于肺癌高危人群的肺癌早期檢測與肺內小結節良惡性高危分層管理。

    目前北美已經有超過2000名醫生在臨床中運用該產品,在超過12萬名患者中進行了檢測。

    英國NHS(國家醫療服務體系)在2012年開始用肺癌自身抗體譜進行國立肺癌篩查研究。

    這是全球最大的用血液標志物進行肺癌篩查的研究,標志著肺癌自身抗體譜作為肺癌篩查候選技術手段得到了國外國家衛生機構層面的認可。

    6. 社會意義

    肺癌的發生、發展、侵襲和轉移是一個復雜的多階段、多步驟漸變的過程,肺癌給患者、患者家庭和社會帶來了難以彌補的創傷。肺癌病人經手術治療的5年生存率為30%~42%,非手術治療的5年生存率為4%~12%。早期和中晚期治療效果截然不同,差異很大。0~Ⅰ期5年生存率>80%,而Ⅲ-Ⅳ期中位生存期僅為6~10月。因此唯一的措施是將肺癌診斷關口前移,進行早發現、早診斷、早治療,以期降低過度診療帶來的損耗和醫療資源浪費,最大程度地延長患者的生產時間、提高生存率、改善患者生活質量。

    7、適應癥

    ?同時檢測非小細胞肺癌與小細胞肺癌

    ?能檢測不同組織亞型肺癌(鱗癌、腺癌、大細胞肺癌等)

    ?能檢測不同分期肺癌癥(包括早期肺癌)

    8、參考文獻

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